We wczesnej młodości marzył, by stać się zawodowym tenisistą. Jednocześnie jednak kochał kino, jego ulubionym aktorem był Robert Mitchum. Przez dłuższy czas walczył ze swoim powołaniem reżysera. Nawet kiedy już zrezygnował z marzeń o przebywaniu po drugiej stronie kamery, skupiał się głównie na karierze w telewizji, a pierwsze jego dokonanie przeznaczone na duży ekran, "The Young Stranger" (1957) wspominał z niechęcią. Przełomem dla Frankenheimera okazał się obraz "The Young Savages" (1961) z Burtem Lancasterem w roli głównej. Służył w Siłach Powietrznych, był bliskim przyjacielem Roberta Kennedy'ego. Znakomicie mówił po francusku. Był jednym z kandydatów do roli Jamesa Bonda w "Dr No". Wciąż nie jest do końca potwierdzona pogłoska, jakoby był ojcem urodzonego w 1965 roku reżysera Michaela Baya. Najsłynniejsze dokonania Johna Frankenheimera to filmy "Birdman of Alcatraz" (1962), "Manchurian Candidate" (1962), "Seven days in May" (1964) i "Seconds" (1966). Zbierał laury także za zasługi dla telewizji, szczególnie w latach dziewięćdziesiątych, kiedy jego kariera filmowa załamała się nieco. Jego pożegnaniem ze srebrnym ekranem okazał się nakręcony w 1998 roku "Ronin" z Robertem de Niro i Jeanem Reno w rolach głównych. Zmarł w wyniku komplikacji pooperacyjnych. Miał 72 lata.