Zgodnie z życzeniem rodziców kształcił się na prawnika. Po zakończeniu studiów jednak związał się nie z kancelarią, ale z teatrem - konkretnie Teatrem Małym w Mediolanie. Był aktorem teatralnym, filmowym i telewizyjnym, jak również reżyserem i scenarzystą. Jeden z czołowych przedstawicieli commedia all'italiana, wykreował typ "sprytnego Włocha" na różne sposoby radzącego sobie z trudnościami ekonomicznymi powojennej rzeczywistości. Wcielał się w postaci małomiasteczkowego podrywacza ("Tempo di villeggiatura", 1956), gangstera nieudacznika ("Susanna tutta Panna", 1957) i złodzieja, łasego na kobiece wdzięki ("Guardia, ladro e cameriera"). Momentalnie zdobył sobie sympatię publiczności. Jednak Manfredi dał się poznać nie tylko jako bohater prościutkich komedyjek, nie wymagających wielkiego kunsztu. W 1965 zagrał w filmie "Porozmawiajmy o mężczyznach", gdzie wcielił się w cztery różne role. Wyróżniono go za to Srebrną Wstęgą, nagrodą przyznawaną przez włoskich dziennikarzy. Sukcesy odnosił także jako reżyser - za film "Per grazia ricevuta" ("Za otrzymaną łaskę", 1971) dostał nagrodę za debiut i nominację do Złotej Palmy w Cannes oraz dwie kolejne Srebrne Wstęgi. Słynne są jego kreacje w takich filmach jak "Girolimoni, il Mostro di Roma" (1972), "Pane e Cioccolata" ("Chleb i Czekolada", 1974), "C'eravamo tanto amati" ("Tacy byliśmy zakochani", 1974). "In Nome del Papa Re" (1977) a później "Cafe' Express" (1980) przynoszą mu kolejne nagrody dziennikarzy. W 1993 rekordy popularności bije serial telewizyjny z jego udziałem, "Un Commissario a Roma". W 1999 roku wystąpił w filmie telewizyjnym wyreżyserowanym przez syna, "Meglio tardi che mai" ("Lepiej późno niż wcale"). Wymienione produkcje stanowią zaledwie niewielką cząstkę dokonań Nino Manfredi, którego filmografia obejmuje dobrze ponad setkę pozycji. Nie ma chyba Włocha, dla którego to nazwisko byłoby obce. Cieszył się ogromną sympatią i popularnością. W 2003 roku w następstwie przebytego wylewu zapadł w śpiączkę, z której już się nie obudził. Miał 83 lata.