Urodził się w Kanadzie. Młodość Lesliego była naznaczona wpływem niezwykle rygorystycznego ojca, który miał bardzo zdecydowane poglądy na to, co wypada, a co nie. Bracia Nielsen szybko nauczyli się mijać z prawdą i uciekać do rozmaitych wybiegów, by uniknąć kary. Przydało im się to w późniejszym życiu: Leslie został aktorem, a jego starszy brat - politykiem. Nielsen w początkowym okresie był gwiazdą telewizyjną, nieźle się zapowiadał jako aktor dramatyczny. Pamiętamy go z "Zakazanej planety" (Forbidden Planet, 1956) i z "Tragedii Posejdona" (The Poseidon Adventure, 1972). Przez wiele lat wiązał go kontrakt ze studiem MGM, nie był jednak zadowolony z ról, które mu oferowano. W 1980 roku Leslie wystąpił w "Czy leci z nami pilot?" (Airplane!), dając się poznać jako utalentowany aktor komediowy. Z czasem komedia stała się jego sposobem na życie, ale na przełom trzeba było jeszcze poczekać: nadal grał niewielkie role, z wyjątkiem telewizyjnego serialu "Police Squad!", w którym po raz pierwszy wcielił się w postać policjanta Franka Drebina. W 1982 roku serial został zawieszony, a sześć lat później na jego podstawie powstał film pełnometrażowy "Naga broń" (Naked Gun: From the Files of Police Squad, 1988). Sukces był oszałamiający. Frank Drebin rozbawił cały świat. Potem pojawiły się sequele: "Naga broń 2 1/2" (Naked Gun 2 1/2": The Smell of Fear, 1991) i "Naga broń 33 1/3" ( "Naked Gun 3 1/3: The Final Insult, 1994). Krytyk filmowy Roger Ebert nazwał Lesliego Nielsena "Laurence'em Oliverem parodii filmowych". Tak już zostało. Chociaż komedie z udziałem Nielsena rzadko kiedy zachwycały krytyków, nieodmiennie odnosiły sukces wśród widzów. Oglądano go chętnie nawet w tak nieudanych produkcjach, jak "2001: Odyseja komiczna" (2001: A Space Travesty, 2001). Inne jego role to m.in. "Dracula: wampiry bez zębów" (Dracula: Dead and Loving It", 1995) i "Szklanką po łapkach" (Spy hard, 1996). W sumie wystąpił w ponad stu filmach i 1500 programach telewizyjnych. Zmarł spokojnie we śnie z powodu powikłań związanych z zapaleniem płuc. Miał 84 lata.