Po opuszczeniu seminarium w 1956 roku, Scorsese podejmuje naukę na wydziale reżyserii filmowej na słynnym NYU (New York University). W czasie studiów zaprzyjaźnia się ze studentami wydziału aktorskiego: Harveyem Keitelem, Barbarą Hershey i Robertem de Niro - gwiazdami swych przyszłych filmów. Scorsese pilnie studiuje historię filmu - tak europejskiego, jak amerykańskiego. Szczególnie lubi kino robione przez "mavericków" - filmowych buntowników, reżyserów, którzy swymi filmami wyłamywali się z przyjętych trendów i mód. Orson Welles, Michael Powell, Stanley Kubrick, Sam Fuller, Sam Peckinpah, Nicholas Rey i Luchino Visconti - to twórcy którzy stanowili wzór dla młodego filmowca, do filmów właśnie tych reżyserów nawiązywać będą poszczególne filmy Scorsese (który w 1995 roku poświeci im nawet dwie telewizyjne serie dokumentalne: "Osobistą podróż po historii amerykańskiego kina" i "La Dolce Cinema" - film o historii włoskiego kina).

Po serii fabularnych etiud Scorsese realizuje wreszcie swój pełnometrażowy debiut - film obyczajowy "Ktoś tam puka do mych drzwi" (1968) - była to historia głęboko wierzącego chłopaka (w tej roli Harvey Keitel), który zrywa zaręczyny z ukochaną, gdy dowiaduje się, że dziewczyna nie jest już dziewicą. Decyzja bohatera jest brzemienna w skutki - dochodzi do tragedii. Już w tym pierwszym filmie widać wyraźnie co będzie interesować Scorsese w kinie - gwałtowne ludzkie namiętności, wywołane konfliktem między tym, co w człowieku duchowe i tym, co cielesne. "Ktoś tam puka..." był pierwszym z wielu filmów tego reżysera, w którym możemy zobaczyć niezwykle realistyczny obraz Nowego Yorku - jako miejskiego piekła, wyzwalającego w człowieku zło. W 1973 roku Scorsese kręci film "Nędzne ulice" - będący jakby kontynuacją losów bohatera z "Ktoś tam puka do mych drzwi". Tym razem JR (oczywiście Keitel) będzie zmuszony chronić swego niezrównoważonego psychicznie przyjaciela (po raz pierwszy u Scorsese - Robert De Niro) przed zemstą mafii. Ten realistyczny film utoruje Scorsese drogę na sam szczyt reżyserskiego Olimpu, rozpoczynając wspaniałą współpracę między nim i De Niro.

We wczesnych latach 70. po młodego, obiecującego reżysera wyciągnął rękę sam Roger Corman - twórca niskobudżetowego kina kultowego - proponując Scorsese reżyserię filmu "Wagon towarowy Bertha" (1972). Była to dość nieporadna mieszanka filmowych gatunków i konwencji, w której mimo wszystko dostrzec można było elementy kolejnych dzieł Scorsese. Dziejący się w latach Wielkiego Kryzysu film, był opowieścią o młodej dziewczynie (Barbara Harshey), przez biedę zmuszonej do organizowania napadów rabunkowych. Ta dość brutalna (jest tam nawet scena ukrzyżowania) historia, którą nie sposób uznać za udaną, spowodowała jednak, że zauważono Scorsese w Hollywood. Stamtąd właśnie, w 1973 roku, przyszła do artysty propozycja realizacji filmu "Alicja już tu nie mieszka" (1974) - opowiadającego o przeżyciach samotnej kobiety przemierzającej Stany zjednoczone w poszukiwaniu pracy i miłości. Scorsese bez problemów uwinął się z filmem, tworząc przykuwający uwagę dramat, za który odtwórczyni głównej roli - Ellen Burstyn - zdobyła Oscara.